科研进展

河南省脑靶向生物纳米药物重点实验室围绕国家“脑科学与类脑研究”重大科技项目研究方向，聚焦复杂脑部疾病的诊疗研究。其中，脑胶质瘤（GBM）是中枢神经系统最常见的脑肿瘤，其发生率和死亡率较高，临床上至今仍缺乏安全、有效的治疗方法。GBM难以治愈主要归因于肿瘤微环境复杂、常见的单一治疗方式效率低、易产生耐药性等。针对该系列问题，实验室通过设计砷基纳米药物调控肿瘤微环境、构建金属螯合治疗、基因化动力联合治疗及CRISPR/Cas9基因编辑等新型治疗策略，实现了GBM的高效治疗。

脑胶质瘤的砷基纳米药物治疗

针对还原及乏氧的肿瘤微环境，实验室设计了一种由银纳米粒子及表面螯合的砷V组成的砷基纳米药物。其具有GSH应激释放及内涵体逃逸特性，能够通过抑制肿瘤细胞内的GPx及SOD，实现LC3自噬介导的细胞凋亡，进而有效抑制肿瘤细胞增殖。实验结果表明，砷基纳米药物在肿瘤治疗及原位检测方面有着巨大的应用前景。该成果发表在ACS Applied Materials & Interfaces 2022, 14, 32, 36487–36502（IF=10.383，SCI一区期刊）。博士研究生闫纪亮、博士后研究员Sumaira Hanif为该论文共同第一作者，吴海刚博士、Pir Muhammad博士为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acsami.2c12076

脑胶质瘤的金属螯合治疗

利用螯合剂2-(二-2-吡啶基亚甲基)-N,N-二甲基肼基硫代甲酰胺（Dp44mT）可选择性靶向癌细胞中高浓度的铜离子并产生大量活性氧（ROS）来杀伤肿瘤细胞这一特点，实验室将Dp44mT与血管扩张剂瑞加德松（Reg）共同装载到纳米粒子中，外部修饰靶向多肽Angiopep-2功能化的红细胞膜（Ang-M）。实验证明，该主动仿生纳米药物Ang-MNPs@(Dp44mT/Reg) 可以有效穿越血脑屏障（BBB），主动靶向GBM病灶，且血液循环时间长，毒副作用低。U87MG-luc原位GBM模型小鼠实验表明，其能够有效抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存周期。该纳米递送系统还可拓展为一体化平台应用于脑部疾病的诊疗。该成果发表在Biomaterials 2022, 289, 121760（IF=15.305，SCI一区期刊）。博士后研究员Muhammad Ismail、研究生杨汶、李彦飞为该论文共同第一作者，冰洋教授、David B. Lovejoy教授为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121760

脑胶质瘤的化学动力学和RNAi联合治疗

利用化学动力学疗法（CDT）具有无侵袭性和高响应性这一特点，实验室开发了以转移性黑色素瘤细胞膜为外壳、电荷转化赖氨酸为中间层、siRNA络合的聚乙烯亚胺黄原酸酯（PEX）为内核的仿生纳米药物。其可有效穿透BBB，PEX螯合肿瘤细胞中丰富的铜离子，不仅导致GSH的耗竭，而且生成能杀死肿瘤细胞的羟基自由基（·OH）。同时，抗凋亡蛋白Bcl-2的基因沉默导致ROS水平的增加，从而诱导GBM细胞凋亡级联反应。在皮下黑色素瘤和原位GBM肿瘤模型中均展现优异的治疗效果及延长的生存周期。该成果发表在Advanced Functional Materials 2022, 2209239（IF=19.925，SCI一区期刊），博士研究生张东亚为第一作者，冰洋教授、郑蒙教授和邹艳副教授为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202209239

脑胶质瘤的CRISPR/Cas9基因编辑治疗

利用CRISPR基因编辑技术的特异性及高效性，实验室开发了一种新型的聚合物载体，通过在聚合物上修饰胍基和含氟基团，能显著提高对Cas9 RNP的包裹和装载。形成的纳米颗粒可以有效穿过BBB、显示出优越的血液循环时间、细胞内吞能力和药物装载能力，同时，具备良好的生物相容性，能够高效编辑致癌基因，从而抑制肿瘤生长，在临床应用转化上具有较好的前景。该成果发表在Journal of Controlled Release 2022, 351, 739–751（IF=11.467，SCI一区期刊），阮卫民副教授和研究生焦明珠、徐森为该论文共同第一作者，冰洋教授、郑蒙教授、省人民医院迁荣军主任为共同通讯作者。

文章链接： https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.046

实验室网址：https://bs.henu.edu.cn/cn.htm